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| 1 | Structures and mechanism for the design of highly potent glucocorticoids显示文摘glucocorticoid 药的进化被降低讨厌的副作用的需求驾驶,当保留有益的反煽动性的效果时。当许多不受欢迎的副作用与高剂量的 glucocorticoids 的使用被联系,力量是这进化的一个重要方面。副作用能被最小化由高度有势力 glucocorticoids 在更低的剂量完成一样的治疗效果。这个要求推进了有增加的力量的合成 glucocorticoids 的连续发展,而是他们的力量的结构的基础糟糕被理解。决定位于力量下面的机制,我们解决了 ligand 有约束力的领域(LBD ) 绑了在它的内长的 ligand 的 glucocorticoid 受体(GR ) 的 X 光检查结构,皮质醇,有相对低的力量,并且一高度有势力合成 glucocorticoid, mometasone furoate (MF ) 。皮质醇界限 GR LBD 表明在类固醇 A 的 C1-C2 单个契约的灵活性响为与 GR 的皮质醇的低亲密关系主要负责。相反,我们证明 MF 的高力量被它的 C-17α 完成;完全充满 ligand 有约束力的衣袋的 furoate 组,因此为高亲密关系的绑定提供另外的锚接触。ligand 有约束力的衣袋里的单个氨基酸, Q642,在在 MF 和皮质醇之间的 ligand 力量起一个区别作用。基于结构的设计与许多改进力量和功效导致了几新奇 glucocorticoids 的合成。一起,这些结果揭示 glucocorticoid 力量的关键结构的机制并且为高度开发小说提供一个合理基础有势力 glucocorticoids。 | Yuanzheng He Wei Yi Kelly Suino-Powell X Edward Zhou W David Tolbert Xiaobo Tang Jing Yang Huaiyu Yang Jingjing Shi Li Hou Hualiang Jiang Karsten Melcher H Eric Xu | 2014 | Cell Research2014，24，6： | 1 |
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